窦婴向刘启引见曾担任过吴国丞相的袁盎。刘启召袁盎进宫相见，趁机劝说刘启杀掉晁错，以保国家安全，平息叛乱。刘启采纳了袁盎的计策，便杀了晁错。
而七国之乱并没有因此而停止，刘启调派周亚夫等将领领兵平叛。周亚夫采用截断叛军的粮道然后坚守不出的战略，最终击溃了叛军，用三个月将叛乱彻底平定。
七国之乱平定之后，刘启趁机将各诸侯王国的权利收回中央，又大量裁撤诸侯国的官吏数量。诸侯王不再有行政权和司法特权。经过七国之乱，诸侯王的割据问题得以彻底解决。
刘启姐姐馆陶公主刘嫖希望自己的女儿能成为皇后，就想把女儿嫁给尚未婚配的太子刘荣。不料刘荣生母栗姬因厌恶馆陶屡次给刘启进献美女而拒绝这桩婚事，刘嫖十分恼火，于是为女儿和胶东王刘彻订了婚事。
在此之后，刘嫖不时在刘启面前说栗姬的坏话外加称赞刘彻。刘启也认为刘彻德才兼备，所以对他格外宠爱。
有一次，长公主刘嫖和刘启说，栗姬经常让宫女们在背后用巫术诅咒唾骂皇帝喜爱的妃子。刘启听后，对栗姬生出厌恶之心，但是因为以往和栗姬感情深厚，仍旧存有善念。后来，刘启生病时曾试探栗姬，说：“我百岁之后，你要善待其他妃子和她们的儿子啊。”栗姬当时怀有愤恨之心，不但没有答应刘启，反而口出恶言。刘启对栗姬彻底失望，但是隐忍没有发作。
刘启废黜皇后薄皇后。王娡被立为皇后，王娡的儿子刘彻被立为太子。
刘启很节省，在位时他极少兴建宫殿楼阁。刘启患病，病势越来越重，他自知不行了，于是病中为太子刘彻主持加冠典礼。
不久，刘启病死于长安未央宫，太子刘彻即皇帝位，是为汉武帝。
